1985年には、ギタリストクリス・ポーランド(Chris Poland)とドラマーガル・サミュエルソン(Gar Samuelson)をラインアップに加え、1stアルバム『Killing Is My Business... And Business Is Good!』でデビューを果たす。メガデスの音楽性の最も大きな特徴である展開の複雑さと各バンドメンバーの演奏技術の高さを確認することができ、一部では話題となった。
1986年にはメジャーレーベルのキャピトルレコード(Capitol Records、日本では東芝EMI)に移籍。2ndアルバム『PEACE SELLS... BUT WHO'S BUYING?』を発表。前作に比べ音質は飛躍的に向上し、バンドの演奏もよりタイトに、楽曲はさらに洗練され、「スラッシュメタル四天王」としての地位を確固たるものにする。
1988年、既に解雇されていたクリスとガルの後任に、ギタリストジェフ・スコット・ヤング(Jeff Scott Young)とドラマーチャック・ビーラー(Chuck Behler)を加えて3rdアルバム『SO FAR, SO GOOD...SO WHAT!』を発表。前作に比べ内容が比較的コマーシャルだとの批判も一部にあったが、攻撃的でスラッシーなリフが満載されたこのアルバムは全米チャート28位を獲得し、バンドにとって初めてのプラチナムアルバムとなった。
1990年、4thアルバム『RUST IN PEACE』を発表。新たにギタリストのマーティ・フリードマンとドラマーのニック・メンザ(Nick Menza)を迎えて制作された本作は、より正統なヘヴィメタルに近付き、ムステインのアグレッシヴなプレイスタイルとフリードマンのメロディアスなプレイスタイルが見事に調和し、以前のどの作品よりも洗練されたアルバムとなった。全米チャート初登場23位、全英チャート8位を記録し、メガデスはシーンを代表するバンドとなる。
、1992年に5thアルバム『COUNTDOWN TO EXTINCTION』を発表。以前までの攻撃的なリフと複雑な曲展開を用いた手法とは一線を画し、より幅広い層に受け入れられるよう無駄なものを一切排除したシンプルな作品となった。前作での成功ともあいまって、全米チャート初登場2位を記録する。
Youtube.com : Megadeth - À Tout Le Monde [Set Me Free] (Album Version)
2000年10月、マーティの代わりにアル・ピトレリ(Al Pitrelli)を迎え、新曲2曲を含むベストアルバム『CAPITOL PUNISHMENT』を発表。2001年、レコード会社をCapitolからSanctuary(日本ではビクターエンタテインメント)に移籍し、アルバム『THE WORLD NEEDS A HERO』を発表したが、商業的に成功したとはいえなかった。